Die Schule wurde 1833 als Königliche Landwirtschafts- und Gewerbeschule gegründet. Unter dem Namen Gewerbeschule folgte 1864 die Angliederung einer Handelsabteilung. Durch die Umwandlung in eine sechsklassige Anstalt wurde daraus 1877 die Realschule.

Im Jahr 1925 war die Schule zu einer der größten Anstalten Bayerns herangewachsen.

Deshalb konnten Eltern, Bürger und Stadt den Ausbau zu einer Oberrealschule (der zweiten in der Oberpfalz) als Vorläufer des Naturwissenschaftlich-technologischen Gymnasiums beim Staatsministerium durchsetzen. Wegen der weiter steigenden Schülerinnen- und Schülerzahlen wurde 1930 der heutige „Altbau“ in der Moritzstraße errichtet.

Mit dem Beginn des Zweiten Weltkrieges 1939 sank die Schülerinnen- und Schülerzahl in den Oberklassen beständig durch Einberufungen zur Wehrmacht. Auch die Reihen der Lehrer lichteten sich.

1944 wurde die Schule aus ihrem Haus ausgelagert und das Gebäude diente zuerst als Lazarett, dann, ab Frühsommer 1945, als Lungensanatorium.

Am 1. Februar 1946 konnte der Unterrichtsbetrieb wieder aufgenommen werden. 1947 verließ der erste Nachkriegsjahrgang die Schule: 102 Abiturienten unterschiedlichsten Alters hatten die Schulbänke gedrückt.

1965 wurden auf Veranlassung des Kultusministeriums alle höheren Schulen in Bayern als Gymnasien bezeichnet, aus der Oberrealschule wurde das Gregor-Mendel-Gymnasium.

Im Schuljahr 1974/1975 war ein Höchststand der Schülerzahl von 1.297 erreicht. Im gleichen Jahr konnte die Fertigstellung von Erweiterungsbau und Dreifachturnhalle gefeiert werden. Außerdem wurde im Rahmen eines Schulversuchs die Kollegstufe vorzeitig eingeführt.